Barcelona: kilka nowości z zakresu farmakoterapii cukrzycy


Na tym kongresie nie ma raczej doniesień o wielkich przełomowych terapiach. Ale pojawiło się kilka ciekawych informacji - komentuje prof. Grzegorz Dzida doniesienia w obszaru farmakologii ogłoszone podczas 55 Zjazdu Naukowego Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą (EASD) w Barcelonie (16–20 września 2019 r.).

 

 Nowinką na tym kongresie jest profilaktyka cukrzycy typu 1. Wykazano jej skuteczność poprzez podawanie przeciwciał przeciwko pewnym limfocytom niszczącym komórki beta produkującym insulinę. Taka interwencja zapobiega wystąpieniu cukrzycy u najbliższych krewnych chorego z cukrzycą. Jeśli zatem chory ma rodzeństwo zagrożone cukrzycą i zaingerujemy w ten sposób, wytwarzając u nich tolerancję immunologiczną, możemy zapobiec cukrzycy. To ogromny skok do przodu - opisał prof. Dzida, kierownik Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

Leki hybrydowe i doustne leki peptydowe
Po drugie - przedstawiono nową grupę leków działającą na mitochondria, które regulują metabolizm komórki - „podkręcają” ją tak, żeby „zjadła” więcej glukozy i mocniej przekształcała ją w energię, a nie w ciepło.

Profesor mówił też o doniesieniach dotyczących połączonej modulacji receptorów hormonów peptydowych, które niosą wiele korzyści jednocześnie: poprawę tolerancji glukozy, zmniejszanie poziomu hemoglobiny glikowanej i spadek wagi.

- Multi-tabletki, czyli tzw. leki hybrydowe to bardzo ciekawy kierunek rozwojowy. Do tej pory, jeśli mówimy o inkretynach, to głównie o GLP-1, zapominając, że inkretyną jest też GIP. Dlatego taki lek hybrydowy łączący analog GLP-1 i GIP ma o wiele silniejsze działanie, szczególnie ukierunkowane na walkę z otyłością. Tak samo jak leki podwójne: glukagon i GLP-1. Te leki są już w fazie zaawansowanych badań klinicznych i budzą pewne nadzieje.

Inne doniesienia mówią o potrójnym łączeniu peptydów – w badaniach jest lek działający na receptor GLP-1, GIP i receptor glukagonu.

Kolejny przełom - po raz pierwszy przedstawiono lek o charakterze peptydowym, w postaci tabletek, podawany doustnie. - Przełomem jest to, że lek białkowy może być podawany doustnie. Normalnie byłby strawiony w żołądku. Tymczasem omawiany semaglutyd zawiera substancję, która chroni cząsteczkę aktywną przed „zżarciem” przez kwas solny w żołądku - opowiadał prof. Dzida.

Modyfikacje strukturalne
Wspomniany semaglutyd, to obok wcześniejszego liraglutydu, długo działający analog GLP-1, który w znacznym stopniu przyczynił się do zarządzania cukrzycą typu 2 pod względem poprawy kontroli glikemii, masy ciała, ciśnienia krwi, gospodarki lipidowej.


Oba leki działają jak ludzki glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1), dzięki czemu zwiększają wydzielanie insuliny, obniżając w ten sposób poziom glukozy we krwi i zmniejszają masę ciała.

GLP-1 jest 30-aminokwasowym hormonem peptydowym o krótkim okresie półtrwania. Te właściwości stanowiły wyzwanie, jak przedłużyć okres półtrwania GLP-1 i opracować odpowiedni związek do zastosowania terapeutycznego, przedłużenia jego okresu półtrwania i uczynienia go terapeutycznie skutecznym u osób z cukrzycą typu 2.

- Wykorzystano do tego m.in. właściwości albuminy surowicy ludzkiej i jej zdolność do wiązania się z różnymi składnikami w osoczu, ułatwiając w ten sposób rozpuszczalność i transport substratów nierozpuszczalnych, takich jak kwasy tłuszczowe i steroidy – wyjaśniała Lotte Bjerre Knudsen, wiceprezes Novo Nordisk ds. naukowych.

W pracach nad lekiem zastosowano modyfikacje strukturalne. W przypadku liraglutydu, substancja aminokwasowa lizyna została zastąpiona argininą, a do glutaminy dołączono 16-węglowy kwas tłuszczowy (tzw. ogonek tłuszczowy). Zamiana zapobiega rozkładowi enzymatycznemu dipeptydylopeptydazy IV, dzięki czemu GLP-1 staje się oporny na inaktywację przez DPP-IV; zwiększa też wiązanie leku z albuminą, co umożliwia dłuższą obecność w krążeniu krwi i długi czas działania. Okres półtrwania we krwi wynosi około 13 godzin po podaniu podskórnym. Liraglutyd zatwierdzono w Europie i w USA w 2009 roku.

Codzienna tabletka czy iniekcja raz na tydzień
Kolejnym krokiem było zmodyfikowanie leku tak, by wydłużyć okres półtrwania. Semaglutyd jest zmodyfikowany w sposób podobny do liraglutydu przez substytucję lizyny przez argininę i dodanie większego niż w liraglutydzie łącznikowego fragmentu zmodyfikowanego kwasu glutamowego, 18-węglowego łańcucha kwasu tłuszczowego. Dodatkowo glicyna jest zastąpiona resztą kwasu aminoizomasłowego (AiB), co zwiększa siłę wiązania leku z albuminami. Dlatego okres półtrwania wynosi około 7 dni, co pozwala na podawanie leku podskórnie raz na tydzień.

W dalszej kolejności Novo Nordisk podjęła wyzwanie opracowania doustnego preparatu. W opinii Lotte Bjerre Knudsen, semaglutyd w tabletkach może zapewnić dodatkowe korzyści w odniesieniu do przestrzegania leczenia. Jej zdaniem, doustne przyjmowanie leku zapewnia kontrolę glikemii na podobnym poziomie jak iniekcje tego leku u chorych na cukrzycę typu 2. W kwietniu br. Novo Nordisk poinformowała o złożeniu do EMA, dokumentacji na dopuszczenie do obrotu doustnego semaglutydu do stosowania 1 raz na dobę do leczenia dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.
Można się zastanawiać, która forma podania jest bardziej optymalna dla pacjenta: raz na dzień tabletka czy raz w tygodniu podskórny zastrzyk.

- Stosowanie leku doustnie wymaga pewnego reżimu. Pacjent musi rano wstać, przyjąć lek na czczo, wypić 120 mililitrów wody i czekać godzinę ze śniadaniem. Alternatywą jest wstrzyknięcie raz na tydzień, niezależnie od pory dnia - komentuje prof. Dzida.

Zwraca też uwagę na ewentualne interakcje z innymi lekami. - Zastanawiamy się na tym. Lek wchodzi w interakcję z lekami zmniejszającymi kwasowość soku żołądkowego - tyle wiemy na dzisiaj. Czekamy na rejestrację przez FDA, a potem EMA.

źródło: www.rynekzdrowia.pl